注射剂指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂作用迅速可靠，不受pH、酶、食物等影响，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人，但注射剂研制和生产过程复杂，安全性及机体适应性成为潜在的风险因素。其中非常重要的安全性风险因素之一是杂质元素含量，当注射剂中元素杂质超过每日允许最大暴露量（PDE）便会对人体造成伤害

       国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布的Q3D元素杂质指导原则中规定了24种元素的PDE。我国作为ICH的成员国，也在大力推行ICH Q3D的实施。ICH Q3D基于元素毒性及在药品中出现的可能性，将元素分为三类。其中1类元素包括As、Cd、Hg、Pb，此类元素毒性大，通常来源于矿物赋形剂，药品生产中不得使用或限制使用。因此，所有给药途径的风险评估中都必须评价1类元素。2A类元素包括Co、Ni、V，这些元素在制剂中出现的可能性较高, 需要对所有潜在来源和给药途径进行风险评估。

      ICH Q3D推荐使用电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）进行杂质元素分析。但是对于测定Cd、As、Hg等含量很低且必检的元素，ICP-OES由于检出限较高而无法胜任，故ICP-MS成为首选方法。本文基于SUPEC 7000型ICP-MS，采用不稀释直接进样法，建立了生理盐水（0.9%氯化钠）和乳酸纳林格注射剂（含乳酸钠、氯化钠、氯化钾和氯化钙）中1类和2A元素的测定方法，该方法的线性、准确度和精密度较好，且在上述高基体样品的直接进样中可保持良好的基体耐受性，完全能够满足注射剂样品中杂质元素的分析需求。

关键词：医药、ICH Q3D、注射剂、杂质元素、ICP-MS、生理盐水

实验部分

仪器

表1 电感耦合等离子质谱仪

表2 电感耦合等离子质谱仪检测参数

试剂及标准品

      试剂：硝酸（优级纯）。

      纯水：18.2 MΩ·cm去离子水。

      标准溶液：V、Co、Ni、As、Cd、Hg、Pb、Sc、Ge、In、Re、Au单元素标准溶液（1000 ug/mL，国家有色金属研究院）。

      样品前处理：生理盐水和乳酸钠林格注射液无须稀释，直接进样分析。

测试结果

      标准曲线与检出限：通过在线加入内标法，在氦气碰撞模式下建立标准曲线。按照样品分析步骤，以空白试样连续分析11次所得测定值的3倍标准偏差所对应的样品浓度作为方法检出限。

      准确度与精密度：对生理盐水和乳酸钠林格注射液进行测定，并对各元素采取低、中、高三种加标浓度进行加标回收试验，以加标回收率衡量该方法的准确度。采用加标样独立重复测定7次，计算测定结果的RSD来考察方法精密度。加标回收率在88.6~105.7%之间，RSD小于5.6%。

基体耐受性试验

      为了考察高基体的注射剂样品长期进样时的耐受性，采用生理盐水（0.9%氯化钠基体）加标样品连续进样3 h，每隔20 min测定一次，根据测定值的趋势判断仪器稳定性。结果如表4和图1所示，在连续进样3 h过程中各元素测定值趋势稳定，RSD均小于4.7%。

表4 生理盐水连续进样测定结果（μg/L）

图1 生理盐水连续进样测定值趋势图

结语

      本文基于SUPEC 7000型ICP-MS建立了生理盐水和乳酸钠林格注射液中的1类和2A类杂质元素的分析方法。该方法具有较好的线性、准确度、精密度和基体耐受性，完全能满足高基体注射剂样品中杂质元素的分析需求。

     完整报告下载：直接进样ICP-MS法测定生理盐水和乳酸钠林格注射液中的杂质元素

• 附录

设备与耗材方案

一、SUPEC  7000 耐高盐进样系统配置详情

二、试剂及标准品